EP0761640A1 - Process for the preparation of esters of 2- ...

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäureestern, insbesondere von 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuremethylester hoher Reinheit durch mehrstufige Umsetzung des Veresterungsansatzes der entsprechenden 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuren mit einem Alkohol in Anwesenheit einer destillierbaren Säure ohne zusätzliche Reinigungsoperation.

Die Synthese von Carbonsäureestern durch Reaktion einer Carbonsäure mit einem Alkohol unter Zugabe katalytischer Mengen einer Säure ist in der organischen Chemie gut dokumentiert, wie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 5E (Seiten 658 bis 663). Üblicherweise werden Ausbeuten im Bereich von 72 bis 96 % erzielt. Um jedoch Ester mit einer hohen Reinheit zu erreichen, sind zusätzliche Reinigungsmaßnahmen wie Destillation erforderlich.

Frühere Studien, die in Zeitschriften wie dem Journal of Organic Chemistry veröffentlicht wurden, haben die Herstellung von Methylestern unter Verwendung von stochiometrischen Mengen an Acetondimethylacetat als wasserbindendes Mittel beschrieben. Jedoch bringt dieses Verfahren einige Nachteile mit sich, darunter unvollständige Reaktionen und die unerwünschte Bildung von Aceton sowie die komplexe Herstellung von Acetondimethylacetat.

In der Chemischen Industrie wird geraten, Schwefelsäure als Katalysator in einer Soxhlet-Apparatur für die Synthese von Methylcarboxylaten zu verwenden. Dabei besteht jedoch die Gefahr, dass der Katalysator im Endprodukt verbleibt oder dass das Produkt von der Schwefelsäure durch Destillation befreit werden muss.

Zur effektiven Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers wird vorgeschlagen, Toluol als Co-Lösungsmittel zu verwenden, wie im Journal of Organic Chemistry beschrieben. Dieses Toluol kann als Lösungsmittel zur Trennung von Schwefelsäure eingesetzt werden. Allerdings erfordert dies große Mengen an Schwefelsäure und führt zur Notwendigkeit eines zusätzlichen Lösungsmittels, das entweder aufbereitet und recycelt oder entsorgt werden muss. Außerdem stellen verbleibende Reste des Katalysators im Produkt sowie Reaktionsnebenprodukte aus der Wechselwirkung mit der Carbonsäure signifikante Probleme dar.

Der Einsatz großer Mengen Salzsäure als Katalysator kann zu unerwünschten chlorierten Reaktionserzeugnissen führen, die bereits unter normalen Reaktionsbedingungen gebildet werden können. Diese unerwünschten Produkte beeinträchtigen die Reinheit des Endprodukts erheblich.

Im Hinblick auf die oben genannten Herausforderungen hatte die vorliegende Erfindung zum Ziel, ein Verfahren zu entwickeln, das die bekannten Nachteile behebt, insbesondere zur Herstellung von Hydroxyphenoxypropionsäureestern hoher Reinheit, und dies ohne zusätzliche Reinigungsschritte sowie zur Minimierung von Verlusten durch Säuberungsoperationen.

Aus diesem Grund wurde ein neuartiges und verbessertes Verfahren zur Synthese von 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäureestern der allgemeinen Formel I entwickelt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch batchweise durchgeführt werden.

Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 150 °C, wobei die bevorzugten Temperaturen zwischen 40 und 130 °C liegen. Ein Druck von 0,05 bis 5 bar ist ebenfalls ideal, wobei der Normaldruck häufig als vorteilhaft betrachtet wird.

Das molare Verhältnis von Alkohol III zu 2-(Hydroxyphenoxy)-propionsäure II liegt typischerweise im Bereich von 1:1 bis 30:1, wobei ein Verhältnis von 2:1 bis 15:1 bevorzugt wird.

Das molare Verhältnis der destillierbaren Säure zum Alkohol III sollte normalerweise zwischen 0:1 und 0,1:1 liegen, während ein bevorzugtes Verhältnis von 0,001:1 bis 0,05:1 besteht.

Die Verwendung geeigneter destillierbarer Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, wird ebenfalls empfohlen. Solche Säuren können entweder direkt oder durch wasserbindende Verbindungen in einer Reaktion freigesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist sowohl für die Veresterung racemischer 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuren als auch für chirale Enantiomere geeignet, wobei die Chiralität im resultierenden Ester weitgehend erhalten bleibt.

In besondere Serviervorschläge wird die 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure in der entsprechenden Alkohollösung für die erste Veresterungsstufe vorbereitet und unter Zugabe katalytischer Mengen der Säure einer Erhitzung unterzogen.

Nach der Destillation des Alkohols wird in der zweiten Veresterungsstufe frischer Alkohol hinzugegeben, wobei die Menge der Säure auch verringert werden kann, um den gewünschten Umsatz zu erreichen.

Das Endprodukt aus dem Verfahren zeichnet sich durch eine hohe Reinheit von über 99 % und einen Wassergehalt von weniger als 0,1 % aus, was es zu einer idealen Wahl für industrielle Anwendungen macht.

Abschließend kann der so hergestellte 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäureester ohne weitere Reinigung sofort verwendet oder effektiv für Lagerung und Transport konformiert werden.

Die Substituenten R1, R2, R3, R4 und R5 in den Verbindungen I, II und III haben spezifische Bedeutungen, die deren zusätzliche Funktionalitäten in chemischen Anwendungen definieren.

Die 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäureester sind wertvolle Vorprodukte in der Synthese von Pflanzenschutzmitteln und Arzneimitteln.

If you want to learn more, please visit (R)-(+)-2-(4-Hydroxy Phenoxy)Propionic Acid.