EP0761640A1 - Process for the preparation of esters of 2- ...

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäureestern, insbesondere von 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuremethylester hoher Reinheit durch mehrstufige Umsetzung des Veresterungsansatzes der entsprechenden 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuren mit einem Alkohol in Anwesenheit einer destillierbaren Säure ohne zusätzliche Reinigungsoperation.The present invention relates to a process for the preparation of 2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid esters, in particular methyl 2- (4-hydroxyphenoxy) propionate of high purity, by multi-stage reaction of the esterification mixture of the corresponding 2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acids with a Alcohol in the presence of a distillable acid without additional cleaning operation.

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Die Herstellung von Carbonsäureestern durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Alkohol in Anwesenheit von katalytischen Mengen einer Säure ist z.B. aus Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 5E, , Seite 658 bis 663) bekannt. Typische Ausbeuten liegen dabei im Bereich von 72 bis 96 %. Um Ester hoher Reinheit zu erhalten ist es daher unerläßlich zusätzliche Reinigungsoperationen, wie z.B. eine Destillation, durchzuführen.The preparation of carboxylic acid esters by reacting a carboxylic acid with an alcohol in the presence of catalytic amounts of an acid is e.g. from Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 5E, , pages 658 to 663). Typical yields are in the range of 72 to 96%. In order to obtain esters of high purity, it is therefore essential to carry out additional cleaning operations, e.g. a distillation.

Aus dem Journal of Organic Chemistry 24, 261 bis 262 () und Journal of Organic Chemistry 28, () ist die Herstellung von Methylestern mit stöchiometrischen Mengen von Acetondimethylacetat als wasserbindendes Mittel bekannt. Nachteilig an diesem Verfahren ist der nicht quantitative Umsatz, die Entstehung von stöchiometrischen Mengen an Aceton und die aufwendige Herstellung des Acetondimethylacetats.From the Journal of Organic Chemistry 24, 261 to 262 () and Journal of Organic Chemistry 28, () the production of methyl esters with stoichiometric amounts of acetone dimethyl acetate is known as a water-binding agent. Disadvantages of this process are the non-quantitative conversion, the formation of stoichiometric amounts of acetone and the complex preparation of the acetone dimethylacetate.

In Chem. Ind. Seiten bis () wird für die Herstellung von Carbonsäuremethylestern Schwefelsäure als Katalysator in einer Soxleth-Apparatur empfohlen. Dabei verbleibt entweder der Katalysator im entstehenden Produkt, oder aber das Produkt muß z.B. durch Destillation des Esters von der Schwefelsäure befreit werden.In Chem. Ind. Pages to (), sulfuric acid is recommended as a catalyst in a Soxleth apparatus for the production of methyl carboxylates. Either the catalyst remains in the resulting product or the product must e.g. be freed from the sulfuric acid by distillation of the ester.

Zur Abtrennung des entstehenden Reaktionswassers wird die Verwendung eines Cosolvens, z.B. von Toluol empfohlen (Journal of Organic Chemistry 23, 108 bis 110 (). Das Toluol wird dabei als Lösungsmittel für die Phasentrennung von der zurückbleibenden Schwefelsäure genutzt. Nachteilig daran ist die Verwendung großer Mengen an Schwefelsäure und eines zusätzlichen Losungsmittels, das entweder gereinigt und rückgeführt, oder entsorgt werden muß. Erhebliche Probleme bereiten des weiteren im Produkt verbliebene Spuren des Säurekatalysators, bzw. von Umsetzungsprodukten der Carbonsäure mit dem Katalysator.To separate the water of reaction formed, the use of a cosolvent, for example toluene, is recommended (Journal of Organic Chemistry 23, 108 to 110 (). The toluene is used here as a solvent for the phase separation from the remaining sulfuric acid. The disadvantage of this is the large use Amounts of sulfuric acid and an additional solvent that are either cleaned and recycled, or disposed of must become. Significant problems are also caused by traces of the acid catalyst remaining in the product or of reaction products of the carboxylic acid with the catalyst.

Bei Verwendung großer Mengen Salzsäure (bzw. von Chlorwasserstoff) als Säurekatalysator können bereits unter normalen Reaktionsbedingungen unerwünschte chlorierte Umsetzungsprodukte der eingesetzten Alkohole und Carbonsäuren entstehen (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 5/3, Seiten 831 bis 837 ()).When large amounts of hydrochloric acid (or hydrogen chloride) are used as the acid catalyst, undesired chlorinated reaction products of the alcohols and carboxylic acids used can be formed even under normal reaction conditions (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 5/3, pages 831 to 837 ()) .

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, den zuvor genannten Nachteilen abzuhelfen, insbesondere ein Verfahren zu entwickeln um Hydroxyphenoxypropionsäureester hoher Reinheit herzustellen, ohne weitere Reinigungsoperationen und damit unter Verminderung von Reinigungsverlusten.The object of the present invention was therefore to remedy the disadvantages mentioned above, in particular to develop a process for producing high-purity hydroxyphenoxypropionic acid esters without further cleaning operations and thus with a reduction in cleaning losses.

Demgemäß wurde ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäureestern der allgemeinen Formel I in der

R1

C1- bis C18-Alkyl, C2- bis C8-Alkinyl, Tetrahydrofurfuryl oder C3- bis C18-Alkoxyalkyl und

R2,R3,R4,R5

Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom

bedeuten, durch Umsetzung von 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuren der allgemeinen Formel II in der R2, R3, R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Alkoholen der allgemeinen Formel III R1-OH (III), in der R1 die oben genannten Bedeutungen hat, gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Veresterung der 2-(Hydroxy-phenoxy)-propionsäuren II bei Temperaturen von 20 bis 150°C und einem Druck von 0,05 bis 5 bar zwei- bis zehnmal mit einem Alkohol III in Gegenwart einer destillierbaren Säure durchführt.Accordingly, a new and improved process for the preparation of 2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid esters of the general formula I in the

R 1

C 1 - to C 18 -alkyl, C 2 - to C 8 -alkynyl, tetrahydrofurfuryl or C 3 - to C 18 -alkoxyalkyl and

R 2 , R 3 , R 4 , R 5

Hydrogen, C 1 - to C 4 alkyl, fluorine, chlorine or bromine

mean by reaction of 2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acids of the general formula II in which R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given above, with alcohols of the general formula III R 1 -OH (III), in which R 1 has the meanings mentioned above, which is thereby is characterized in that the esterification of 2- (hydroxyphenoxy) propionic acids II is carried out two to ten times with an alcohol III in the presence of a distillable acid at temperatures of 20 to 150 ° C and a pressure of 0.05 to 5 bar .

Das erfindungsgemäße Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden:The method according to the invention can be carried out as follows:

Die erfindungsgemäße Umsetzung kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich bei Temperaturen von 20 bis 150°C, bevorzugt 40 bis 130°C, besonders bevorzugt 50 bis 120°C und einem Druck von 0,05 bis 5 bar, bevorzugt 0,5 bis 2 bar, besonders bevorzugt Normaldruck (Atmosphärendruck) in der Regel durch Zumischen einer destillierbaren Säure zu einer Mischung aus 2-(Hydroxyphenoxy)-propionsäuren II und einem Alkohol III (eines frischen oder aus einer der Reaktionssequenzen zurückgewonnenen Alkohols) und anschließendes Entfernen des Alkohols und gegebenenfalls anderer flüchtiger Komponenten im Vakuum bei Temperaturen von 30 bis 100°C, bevorzugt 50 bis 90°C und einem Druck von 15 bis 720 mbar, bevorzugt 20 bis 700 mbar, besonders bevorzugt 30 bis 650 mbar, ohne Reinigung des Sumpfproduktes durchgeführt werden. Das Sumpfprodukt wird erfindungsgemäß ohne Reinigung noch weitere ein- bis neunmal (insgesamt also zwei- bis zehnmal), bevorzugt ein- bis viermal (insgesamt also zwei- bis fünfmal), besonders bevorzugt ein- bis zweimal (insgesamt also zwei- bis dreimal) bei Temperaturen von 20 bis 150°C, bevorzugt 40 bis 130°C, besonders bevorzugt 50 bis 120°C und einem Druck von 0,05 bis 5 bar, bevorzugt 0,5 bis 2 bar, besonders bevorzugt Normaldruck (Atmosphärendruck) in der Regel durch Zumischen einer destillierbaren Säure zu einer Mischung aus 2-(Hydroxyphenoxy)-propionsäuren II und einem Alkohol III und anschließendes Entfernen des Alkohols und gegebenenfalls anderer flüchtiger Komponenten im Vakuum bei Temperaturen von 30 bis 100°C, bevorzugt 50 bis 90°C und einem Druck von 15 bis 720 mbar, bevorzugt 20 bis 700 mbar, besonders bevorzugt 30 bis 650 mbar, ohne Reinigung des Sumpfproduktes umgesetzt.The reaction according to the invention can be carried out either continuously or batchwise at temperatures from 20 to 150 ° C., preferably 40 to 130 ° C., particularly preferably 50 to 120 ° C. and a pressure of 0.05 to 5 bar, preferably 0.5 to 2 bar , particularly preferably normal pressure (atmospheric pressure) generally by admixing a distillable acid to a mixture of 2- (hydroxyphenoxy) propionic acids II and an alcohol III (a fresh alcohol or one recovered from one of the reaction sequences) and subsequent removal of the alcohol and optionally others volatile components in a vacuum at temperatures of 30 to 100 ° C, preferably 50 to 90 ° C and a pressure of 15 to 720 mbar, preferably 20 to 700 mbar, particularly preferably 30 to 650 mbar, can be carried out without purifying the bottom product. According to the invention, the bottom product is further purified one to nine times (ie a total of two to ten times), preferably one to four times (a total of two to five times), particularly preferably once to twice (a total of two to three times) Temperatures of 20 to 150 ° C, preferably 40 to 130 ° C, particularly preferably 50 to 120 ° C and a pressure of 0.05 to 5 bar, preferably 0.5 to 2 bar, particularly preferably normal pressure (atmospheric pressure) as a rule by admixing a distillable acid to a mixture of 2- (hydroxyphenoxy) propionic acids II and an alcohol III and then removing the alcohol and optionally other volatile components in vacuo at temperatures from 30 to 100 ° C., preferably 50 to 90 ° C. and one Pressure of 15 to 720 mbar, preferably 20 to 700 mbar, particularly preferably 30 to 650 mbar, implemented without purification of the bottom product.

Das Molverhältnis vom Alkohol III zur 2-(Hydroxyphenoxy)-propionsäure II beträgt in der Regel 1:1 bis 30:1, bevorzugt 1,5:1 bis 20:1, besonders bevorzugt 2:1 bis 15:1.The molar ratio of alcohol III to 2- (hydroxyphenoxy) propionic acid II is generally 1: 1 to 30: 1, preferably 1.5: 1 to 20: 1, particularly preferably 2: 1 to 15: 1.

Das Molverhältnis von destillierbarer Säure zum Alkohol III beträgt in der Regel 0,:1 bis 0,1:1, bevorzugt 0,001:1 bis 0,05:1, besonders bevorzugt 0,005:1 bis 0,03:1.The molar ratio of distillable acid to alcohol III is generally 0.: 1 to 0.1: 1, preferably 0.001: 1 to 0.05: 1, particularly preferably 0.005: 1 to 0.03: 1.

Als destillierbare Säuren eignen sich Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und halogenierte Essigsäurederivate, wie z.B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure und Bortrifluorid. Des weiteren Verbindungen, die in wäßrigem Medium solche destillierbaren Säuren freisetzen (z.B. Methylchlorformiat + H2O &#; Methanol, CO2, Chlorwasserstoff), bevorzugt Salzsäure, Chlorwasserstoff und Bortrifluorid, besonders bevorzugt Salzsäure und Chlorwasserstoff.Suitable distillable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide and halogenated acetic acid derivatives such as trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid and boron trifluoride. Furthermore, compounds which release such distillable acids in an aqueous medium (for example methyl chloroformate + H 2 O &#; methanol, CO 2 , hydrogen chloride), preferably hydrochloric acid, hydrogen chloride and boron trifluoride, particularly preferably hydrochloric acid and hydrogen chloride.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist sowohl für die Veresterung von racemischen 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuren, als auch für die chiralen Enantiomere, bevorzugt solche mit einem Enantiomerenverhältnis von R:S von kleiner als 5:95, besonders bevorzugt kleiner als 2:98, oder von größer als 95:5, besonders bevorzugt größer als 98:2, geeignet. Bei der Veresterung der chiralen Carbonsäure bleibt die Chiralität im entstandenen Ester im Wesentlichen (bevorzugt ± 5, besonders bevorzugt ± 2) erhalten.The process according to the invention is both for the esterification of racemic 2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acids and for the chiral enantiomers, preferably those with an enantiomer ratio of R: S of less than 5:95, particularly preferably less than 2:98 , or of greater than 95: 5, particularly preferably greater than 98: 2, are suitable. When the chiral carboxylic acid is esterified, the chirality in the resulting ester is essentially (preferably ± 5, particularly preferably ± 2) retained.

In einer besonderen Ausführungsform wird die 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure im entsprechenden Alkohol gelöst und für die erste Veresterungsstufe mit katalytischen Mengen einer Säure versetzt und erwärmt. Im Anschluß daran beginnt die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum der ersten Veresterungsstufe. Dabei wird überschüssiger Alkohol gemeinsam mit entstandenem Reaktionswasser, bzw. bereits in der Säure enthaltenem Wasser, möglichst rasch und bei Verwendung von Methanol als Alkoholkomponente bevorzugt unter vermindertem Druck um den Wasseranteil im Destillat zu erhöhen, abdestilliert. Dabei wird gleichzeitig ein großer Teil der zuvor zugesetzten Säure mit entfernt. Die Temperatur der Produktschmelze wird so eingestellt, daß das Produkt gerade noch flüssig und gut rührbar ist.In a particular embodiment, the 2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid is dissolved in the corresponding alcohol and catalytic amounts of an acid are added and heated for the first esterification stage. The solvent is then removed in vacuo from the first esterification stage. Excess alcohol is distilled off together with the water of reaction formed or water already contained in the acid as quickly as possible and, if methanol is used as the alcohol component, preferably under reduced pressure in order to increase the water content in the distillate. At the same time, a large part of the previously added acid is also removed. The temperature of the product melt is adjusted so that the product is barely liquid and easy to stir.

Anschließend beginnt die zweite Veresterungsstufe mit dem Zudosieren von frischem Alkohol und einer bevorzugt verringerten Menge der Säure. Falls zur Erreichung des erwünschten Umsatzes zwei Veresterungsstufen ausreichen, wird bevorzugt eine der ersten Stufe vergleichbare Alkoholmenge eingesetzt. Falls drei oder mehr Veresterungsstufen zur Erreichung des gewünschten Umsatzgrades erforderlich sind, so kann bei der zweiten und allen folgenden Veresterungsstufen außer der letzten Stufe die dafür eingesetzte Alkoholmenge in vorteilhafter Weise deutlich reduziert werden (z.B. um ein Drittel). Die zweite und alle folgenden Destillationsphasen werden in Analogie zur Ersten durchgeführt. Nach der letzten erforderlichen Alkoholdestillation (Alkoholdestillat wird für die erste Veresterungsstufe der folgenden Charge aufbewahrt) wird die Temperatur des Reaktionsgemisches soweit abgesenkt, daß die Schmelze gerade noch gut rührbar ist (bevorzugt 60 bis 90°C) und zur Entfernung von Spuren der eingesetzten Säure ein Unterdruck an das Reaktionsgefäß angelegt. Zur Beschleunigung der Entfernung leicht flüchtiger Verunreinigungen empfiehlt sich das gleichzeitige Einleiten eines Stickstoffstromes in das Reaktionsmedium.The second esterification stage then begins with the metering in of fresh alcohol and a preferably reduced amount of the acid. If two esterification stages are sufficient to achieve the desired conversion, an amount of alcohol comparable to the first stage is preferably used. If three or more esterification stages are required to achieve the desired degree of conversion, the amount of alcohol used for the second and all subsequent esterification stages apart from the last stage can advantageously be significantly reduced (for example by one third). The second and all subsequent distillation phases are carried out in analogy to the first. After the last required alcohol distillation (Alcohol distillate is kept for the first esterification stage of the following batch), the temperature of the reaction mixture is reduced to such an extent that the melt is barely stirrable (preferably 60 to 90 ° C.) and a vacuum is applied to the reaction vessel to remove traces of the acid used . To accelerate the removal of volatile impurities, it is advisable to simultaneously introduce a stream of nitrogen into the reaction medium.

Der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäureester zeichnet sich, ohne die Notwendigkeit einer Reinigungsstufe, durch eine Reinheit von >99 %, einen Wassergehalt von <0,1 %, einen Halogenidgehalt von <100 ppm, einen organischen Halogengehalt von <50 ppm und einen Gehalt an weiteren verunreinigenden Einzelverbindungen, insbesondere Hydroxyphenoxy-propionsäureoligomere von <0,1 % aus.The 2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid ester produced by the process according to the invention is characterized, without the need for a purification step, by a purity of> 99%, a water content of <0.1%, a halide content of <100 ppm, an organic Halogen content of <50 ppm and a content of further contaminating individual compounds, in particular hydroxyphenoxypropionic acid oligomers, of <0.1%.

Abschließend kann das Produkt ohne weitere Reinigungsoperationen für Folgeumsetzungen direkt eingesetzt, oder für die Lagerung und den Transport konfektioniert (z.B. geschuppt) werden.Finally, the product can be used directly for subsequent implementations without further cleaning operations, or it can be assembled (e.g. scaled) for storage and transport.

Die Substituenten R1, R2, R3, R4 und R5 in den Verbindungen I, II und III haben folgende Bedeutungen:

R1

• C1- bis C18-Alkyl, bevorzugt C1- bis C12-Alkyl, besonders bevorzugt C1- bis C8-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Ethylhexyl,
• C3- bis C18-Alkoxyalkyl, bevorzugt C3- bis C12-Alkoxyalkyl, bevorzugt C3- bis C8-Alkoxyalkyl wie Methoxyethyl und Ethoxyethyl,
• C2- bis C8-Alkinyl, bevorzugt Propargyl,
• Tetrahydrofurfuryl,

R2,R3,R4,R5

• Wasserstoff,
• C1- bis C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl, bevorzugt Methyl und Ethyl, besonders bevorzugt Methyl,
• Fluor, Chlor oder Brom.

The substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 in the compounds I, II and III have the following meanings:

R 1

• C 1 to C 18 alkyl, preferably C 1 to C 12 alkyl, particularly preferably C 1 to C 8 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, ethylhexyl,
• C 3 - to C 18 -alkoxyalkyl, preferably C 3 - to C 12 -alkoxyalkyl, preferably C 3 - to C 8 -alkoxyalkyl such as methoxyethyl and ethoxyethyl,
• C 2 to C 8 alkynyl, preferably propargyl,
• Tetrahydrofurfuryl,

R 2 , R 3 , R 4 , R 5

• Hydrogen,
• C 1 - to C 4 -alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl and tert-butyl, preferably methyl and ethyl, particularly preferably methyl,
• Fluorine, chlorine or bromine.

Insbesonders sind die Verbindungen I, II und III bevorzugt, in denen R1 für Methyl und R2, R3, R4 und R5 jeweils für Wasserstoff stehen.In particular, the compounds I, II and III are preferred in which R 1 is methyl and R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each hydrogen.

Die 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäureester I eignen sich als Vorprodukte in der Pflanzenschutz- und Arzneimittelsynthese.The 2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid esters I are suitable as precursors in crop protection and drug synthesis.

Beispiele

Examples

Beispiel 1

example 1

Zu 191 g (1 mol) 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure, feucht (5 % H2O-Gehalt) und 160 g (5 mol) Methanol wurden 2 g (0,02 mol) 36 %ige Salzsäure gegeben und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels i.Vak. (600 bis 30 mbar/80°C Sumpftemperatur) erhielt man 194 g Hydroxyphenoxypropionsäuremethylester (Estergehalt: 95,9 %, Chloridwert: ppm).2 g (0.02 mol) of 36% hydrochloric acid were added to 191 g (1 mol) of 2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid, moist (5% H 2 O content) and 160 g (5 mol) of methanol and Heated under reflux for 2 h. After removing the solvent i.Vac. (600 to 30 mbar / 80 ° C. bottom temperature), 194 g of hydroxyphenoxypropionic acid methyl ester were obtained (ester content: 95.9%, chloride value: ppm).

huimeng Product Page

Das zuvor erhaltene Produkt (Chloridwert: ppm) wurde erneut mit 160 g (5 mol) Methanol und 2 g (0,02 mol) 36 %ige Salzsäure 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach analoger Aufarbeitung erhielt man 196 g Hydroxyphenoxypropionsäuremethylester (Estergehalt: 99,4 %, Chloridwert: 190 ppm).The product obtained previously (chloride value: ppm) was refluxed again with 160 g (5 mol) of methanol and 2 g (0.02 mol) of 36% hydrochloric acid for 1.5 hours. After working up analogously, 196 g of methyl hydroxyphenoxypropionate were obtained (ester content: 99.4%, chloride value: 190 ppm).

Das zuvor erhaltene Produkt (Chloridwert: 190 ppm) wurde erneut mit 160 g (5 mol) Methanol und 2 g (0,02 mol) 36 %ige Salzsäure 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach analoger Aufarbeitung erhielt man 196 g (100 %) [Gehalt: 99,7 %] Hydroxyphenoxypropionsäuremethylester (Chloridwert: 29 ppm; organisches Chlor: < 10 ppm, andere Verunreinigungen: < 0,1 %, [Hydroxyphenoxypropionsäure nicht nachweisbar]).The product obtained previously (chloride value: 190 ppm) was heated again under reflux with 160 g (5 mol) of methanol and 2 g (0.02 mol) of 36% hydrochloric acid. After working up analogously, 196 g (100%) [content: 99.7%] of hydroxyphenoxypropionic acid methyl ester (chloride value: 29 ppm; organic chlorine: <10 ppm, other impurities: <0.1%, [hydroxyphenoxypropionic acid undetectable]).

Beispiel 2

Example 2

Analog Beispiel 1 wurde 191 g (1 mol) R-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure, feucht (5 % H2O-Gehalt) mit einem R:S-Verhältnis von 99,3:0,7 umgesetzt. Nach drei Veresterungsstufen erhielt man 196 g (100 %) [Gehalt: 99,7 %] R-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuremethylester mit einem Enantiomerenverhältnis R:S von 99,4:0,6 (Chloridwert: 29 ppm; organisches Chlor: < 10 ppm, andere Verunreinigungen: < 0,1 %, [R-Hydroxyphenoxypropionsäure nicht nachweisbar]).Analogously to Example 1, 191 g (1 mol) of R-2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid, moist (5% H 2 O content) were reacted with an R: S ratio of 99.3: 0.7. After three esterification stages, 196 g (100%) [content: 99.7%] of methyl R-2- (4-hydroxyphenoxy) propionate with an enantiomer ratio R: S of 99.4: 0.6 (chloride value: 29 ppm; organic chlorine: <10 ppm, other impurities: <0.1%, [R-hydroxyphenoxypropionic acid undetectable]).

Beispiel 3

Example 3

In eine Mischung aus 191 g (1 mol) 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure, feucht (5 % H2O-Gehalt) und 160 g (5 mol) Methanol wurde 0,73 g (0,02 mol) Chlorwasserstoff eingegast und analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 196 g (100 %) [Gehalt: 99,7 %] 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuremethylester (Chloridwert: 34 ppm; organisches Chlor: < 10 ppm, andere Verunreinigungen: < 0,1 %, [Hydroxyphenoxypropionsäure nicht nachweisbar]).0.73 g (0.02 mol) of hydrogen chloride was added to a mixture of 191 g (1 mol) of 2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid, moist (5% H 2 O content) and 160 g (5 mol) of methanol gasified and implemented and worked up analogously to Example 1. 196 g (100%) were obtained. [Content: 99.7%] 2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid methyl ester (chloride value: 34 ppm; organic chlorine: <10 ppm, other impurities: <0.1%, [hydroxyphenoxypropionic acid undetectable]).

Beispiel 4

Example 4

Analog Beispiel 1 wurden in eine Mischung aus 182 g (1 mol) R-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure (Enantiomerenverhältnis R:S von 99,2:0,8)und 160 g (5 mol) Methanol 0,5 g (0,013 mol) Chlorwasserstoff eingegast und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels i.Vak. wurden erneut 160 g Methanol ohne weiteren Chlorwasserstoff zugegeben und 4 h unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel i.Vak. entfernt. Anschließend wurde Stickstoff bei einem Unterdruck von 15 mbar 5 h durch den Reaktionssumpf geleitet. Man erhielt 196 g (100 %) [Gehalt: 99,6 %] R-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuremethylester mit einem Enantiomerenverhältnis R:S von 99,2:0,8 (Chloridwert: 33 ppm; organisches Chlor nicht nachweisbar, andere Verunreinigungen: < 0,1 %, [R-Hydroxyphenoxypropionsäure nicht nachweisbar]).Analogously to Example 1, 0.5 in a mixture of 182 g (1 mol) of R-2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid (enantiomer ratio R: S of 99.2: 0.8) and 160 g (5 mol) g (0.013 mol) of hydrogen chloride gasified and heated under reflux for 4 h. After removing the solvent i.Vac. 160 g of methanol were again added without further hydrogen chloride and the mixture was heated under reflux for 4 h and the solvent was evaporated down. away. Nitrogen was then passed through the reaction sump at a negative pressure of 15 mbar for 5 h. 196 g (100%) [content: 99.6%] of R-2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid methyl ester with an enantiomer ratio R: S of 99.2: 0.8 (chloride value: 33 ppm; organic chlorine not detectable, other impurities: <0.1%, [R-hydroxyphenoxypropionic acid not detectable]).

Beispiel 5

Example 5

Analog Beispiel 4 wurde jedoch in der ersten Veresterungsstufe 1 g (0,012 mol) Bromwasserstoff eingegast. Man erhielt 196 g (100 %) [Gehalt: 99,4 %] 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuremethylester (0,3 % Hydroxyphenoxypropionsäure).Analogously to Example 4, however, 1 g (0.012 mol) of hydrogen bromide was gasified in the first esterification stage. 196 g (100%) [content: 99.4%] of methyl 2- (4-hydroxyphenoxy) propionate (0.3% hydroxyphenoxypropionic acid) were obtained.

Beispiel 6

Example 6

Analog Beispiel 1 wurde in der ersten Veresterungsstufe 149 g Methanol aus einem Destillat der dritten Veresterungsstufe des Beispiels 1 eingesetzt. Man erhielt 196 g (100 %) [Gehalt: 99,7 %] 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuremethylester (0,1 % Hydroxyphenoxypropionsäure).Analogously to Example 1, 149 g of methanol from a distillate of the third esterification stage of Example 1 were used in the first esterification stage. 196 g (100%) [content: 99.7%] of methyl 2- (4-hydroxyphenoxy) propionate (0.1% hydroxyphenoxypropionic acid) were obtained.

Beispiel 7

Example 7

193 g (1 mol) R-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure, feucht (6 % H2O-Gehalt) und 160 g rückgeführtes Methanol wurden mit 1,5 g einer 36 %igen Salzsäure 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels i.Vak. (700 bis 20 mbar/90°C Sumpftemperatur) wurde bei 70°C 130 g frisches Methanol zudosiert, 0,3 g (0,008 mol) Chlorwasserstoff eingegast, 2 h unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wie zuvor i.Vak. entfernt.193 g (1 mol) of R-2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid, moist (6% H 2 O content) and 160 g of recycled methanol were refluxed with 1.5 g of 36% hydrochloric acid for 2 hours. After removing the solvent i.Vac. (700 to 20 mbar / 90 ° C. bottom temperature) 130 g of fresh methanol were metered in at 70 ° C., 0.3 g (0.008 mol) of hydrogen chloride were gassed in, the mixture was heated under reflux for 2 hours and the solvent was evaporated as before. away.

Anschließend wurde bei 70°C 160 g frisches Methanol zudosiert, 4 h unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wie zuvor i.Vak. entfernt. Danach wurde bei vermindertem Druck (ca. 500 mbar) Stickstoff durch den Reaktionssumpf geleitet. Man erhielt 196 g (100 %) [Gehalt: 99,7 %] R-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuremethylester mit einem Enantiomerenverhältnis R:S von 99,5:0,5 (Chloridwert: 37 ppm; organisches Chlor nicht nachweisbar, 0,1 % R-Hydroxyphenoxypropionsäure).160 g of fresh methanol were then metered in at 70 ° C., the mixture was heated under reflux for 4 h and the solvent was evaporated as before. away. Then nitrogen was passed through the reaction sump at reduced pressure (approx. 500 mbar). 196 g (100%) [content: 99.7%] of methyl R-2- (4-hydroxyphenoxy) propionate were obtained with an enantiomer ratio R: S of 99.5: 0.5 (chloride value: 37 ppm; organic chlorine not detectable, 0.1% R-hydroxyphenoxypropionic acid).

Beispiele 8 bis 12

Examples 8 to 12

Analog Beispiel 6 wurden insgesamt fünf Chargen (Beispiele 8 bis 12) R-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäuremethylester hergestellt und dabei jeweils das zurückgewonnene Destillat der dritten Destillation des vorangegangenen Ansatzes für die erste Veresterungsstufe des folgenden Ansatzes eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1 Beispiel Nr. Hydroxyphenoxypropionsäuremethylester [Gehalt in %] Hydroxyphenoxypropionsäure [Gehalt in %] Chlorid [Gehalt in ppm] 8 99,6 0,1 27 9 99,7 0,1 41 10 99,7 0,1 36 11 99,6 0,1 33 12 99,7 0,1 35 Analogously to Example 6, a total of five batches (Examples 8 to 12) of methyl R-2- (4-hydroxyphenoxy) propionate were prepared, and the recovered distillate from the third distillation of the previous batch was used for the first esterification stage of the following batch. The results are summarized in Table 1. Table 1 Example No. Hydroxyphenoxypropionic acid methyl ester [content in%] Hydroxyphenoxypropionic acid [content in%] Chloride [content in ppm] 8th 99.6 0.1 27 9 99.7 0.1 41 10th 99.7 0.1 36 11 99.6 0.1 33 12th 99.7 0.1 35

Organisches Chlor konnte jeweils nicht nachgewiesen werden (<10ppm). Andere Verunreinigungen, insbesondere Oligomere der Hydroxyphenoxypropionsäure lagen unter 0,1 % (je Einzelkomponente und < 0,3 % insgesamt)Organic chlorine could not be detected in each case (<10ppm). Other impurities, in particular oligomers of hydroxyphenoxypropionic acid, were below 0.1% (per individual component and <0.3% overall)

Beispiele 13 bis 16

Examples 13 to 16

Zu 365 g (2 mol) R-2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäure und 300 g eines Alkohol der Tabelle 2 wurden 3 g Salzsäure gegeben, 1 h unter Rückfluß erhitzt und der überschüssige Alkohol unter Normaldruck abdestilliert. Anschließend wurden 300 g desselben Alkohols zugefügt und 0,7 g Chlorwasserstoff eingegast und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel i.Vak. (65°C/20 mbar) entfernt und 2 h Stickstoff durch den Destillationssumpf geleitet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Tabelle 2 Beispiel Nr. Alkohol R-Hydroxyphenoxypropionsäure-......-ester Gehalt [%] 13 Ethanol -ethyl- 99,4 14 n-Butanol -n-butyl- 99,5 15 iso-Butanol -iso-butyl- 99,5 16 Ethoxyethanol -ethoxyethyl- 99,4 3 g of hydrochloric acid were added to 365 g (2 mol) of R-2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid and 300 g of an alcohol from Table 2, the mixture was heated under reflux for 1 h and the excess alcohol was distilled off under atmospheric pressure. Then 300 g of the same alcohol were added and 0.7 g of hydrogen chloride were gassed in and heated under reflux for 2 h. The solvent was then evaporated down i. (65 ° C / 20 mbar) removed and nitrogen passed through the distillation bottom for 2 h. The results are summarized in Table 2. Table 2 Example No. alcohol R-hydroxyphenoxypropionic acid -......- ester Salary [%] 13 Ethanol -ethyl- 99.4 14 n-butanol -n-butyl- 99.5 15 iso-butanol -iso-butyl- 99.5 16 Ethoxyethanol -ethoxyethyl- 99.4

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